医院神经内科周佩洋
世界范围内颅内动脉粥样硬化是脑卒中最常见的原因之一，而且是脑卒中复发的高危因素。在颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)这种高危疾病，新的治疗方法包括双重抗血小板聚集治疗、危险因素的强化管理和血管内介入治疗。早期随机试验的数据表明，在ICAS高危患者对脑卒中复发的预防，积极内科治疗比支架置入术更好。然而，在部分患者尽管进行了积极的内科治疗，其脑卒中风险仍然很高，还需要进一步研究，以识别这些高危亚组患者，并制定更有效的治疗。可用于识别高危患者的无创血管成像方法，包括血流定量MRA、定量MRA以及动脉粥样硬化斑块的高分辨率MRI。今后要考虑进行的其他临床试验治疗方法还包括单纯血管成形术、问接外科分流术、缺血预处理和新型抗凝剂(直接凝血酶或Xa因子抑制剂)。
颅内动脉粥样硬化性狭窄(intracranialatheroscleroticstenosis，ICAS)是指动脉粥样硬化所致颅内大动脉狭窄。世界范围内与其他脑卒中亚型相比，ICAS是脑卒中最常见的原因之一，而且是脑卒中复发的高危因素。ICAS在亚洲人特别常见。在ICAS患者近期的一些临床试验提高了我们对下列三个方面的认识：引起脑卒中复发的危险因素；与预后相关的影像特征；可明显减少复发的一些治疗措施。尽管如此，如何识别脑卒中最高危的ICAS患者，并制定新的治疗方法，以降低其脑卒中复发的风险，还需要进一步研究。本文结合最新的临床试验以及临床实践，就上述问题进行阐述。
脑卒中复发的流行病学和危险因素
在不同的种群和环境，颅、内外动脉狭窄病变的分布情况不尽相同，欧美人脑卒中的发病原因为颅外颈动脉狭窄，而亚洲人、黑人和西班牙人脑卒中发病的重要原因为ICAS。白种人ICAS占脑卒中病因构成比的5％～10％，黑人占TIA或脑卒中的比例为15%～29%，而在亚洲人群中，ICAS占脑卒中病因构成比高达30％～50％。在印度北部和埃及的人群中，ICAS作为脑卒中病因，其发病率明显高于白种人。在不同的种群中ICAS发病率不同的原因可能是一些种族人群的遗传易感性以及不同种族的生活方式和危险因素分布不同。在白人，占脑卒中大约5％～10％。
ICAS传统的危险因素包括高血压病、糖尿病、高脂血症以及吸烟。华法林-阿司匹林治疗有症状颅内疾病试验(TheWarfarin-AspirinSymptomaticIntracranialDiseaseStudy，WASID)研究表明，随访期问的平均收缩压大于mmHg和平均胆固醇浓度大于5.2mmol/L是脑卒中复发和其他大血管事件显著相关的危险因素。西洛他唑治疗ICAS试验2(TOSS-2)研究发现，在例症状性大脑中动脉和基底动脉狭窄的患者，脂蛋白是ICAS进展的潜在预测因子。MRA分析发现，高于基线的载脂蛋白B/AI水平与狭窄进展显著相关，HDL浓度升高与狭窄的稳定相关。脑卒中复发和颅内动脉狭窄进展相关的其他危险因素，包括代谢综合征、脂联素水平的降低、脂蛋白相关磷脂酶A2的升高、CRP的升高、E-选择素的升高、纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1以及脂蛋白的升高。
血管狭窄的影像学特征(如狭窄程度和侧枝循环)影响ICAS患者脑卒中的复发和临床的预后。在WASID试验中，狭窄程度大于70％ICAS患者脑卒中复发的风险远远高于狭窄程度为50％～69％的ICAS患者；然而狭窄程度大于或等于70％的ICAS患者，由于有丰富侧枝循环的存在，脑卒中复发的风险降低。另外Lau等一项有69例症状性ICAS患者入组的研究发现，丰富的前向血流和侧枝循环可以有效预防脑卒中。症状性ICAS患者脑卒中复发的危险也取决于近期缺血事件发生的时间，在WASID试验中随访期间发现，入组时脑卒中发病时问小于17d的ICAS患者，其脑卒中复发的风险远远大于入组时脑卒中发病时问为17～90d的患者。
ICAS引起脑卒中的发病机制
目前研究发现，ICAS引起脑卒中的发病机制有四种：(1)血流动力学障碍(狭窄造成的低灌注)；(2)斑块脱落造成动脉到动脉栓塞；(3)斑块破裂引起原位血栓形成；(4)斑块部位小的穿支动脉开口闭塞(穿支动脉粥样硬化疾病)。大脑中动脉及基底动脉有很多深穿支动脉供应脑深部结构，深穿支附近ICAS容易累及开口，造成穿支动脉闭塞，治疗方法倾向于药物治疗，因为有研究提示血管内治疗不仅不能开通狭窄段内的闭塞穿支，反而可能由于“铲雪效应”进一步加重穿支动脉的闭塞。
ICAS的治疗
1、抗栓治疗
WASID试验设计目的是判断阿司匹林和华法林治疗症状性ICAS的有效性和安全性。在预防脑卒中复发和非脑血管因素死亡事件方面，华法林的疗效和阿司匹林比较无显著性差异(22.1％vs21.8%)；但华法林组非脑血管因素死亡(3.2%)和大出血事件(8.3％)明显较阿司匹林高。
短期双重抗血小板聚集治疗的应用，在降低症状性ICAS患者早期脑卒中复发的风险方面非常有效。在氯吡格雷联合阿司匹林治疗脑梗塞的试验(CLopidogrelplusAspirinforInfarctionReduction，CLAIR)研究发现，发病时问≤7d的症状性ICAS患者，按照随机化原则分为双重抗血小板治疗组(氯吡格雷第1d负荷量mg，以后75mg/d，阿司匹林75～mg/d)组和单独阿司匹林治疗(阿司匹林75～mg/d)组，在随机抽选的第2d和第7d通过TCD检查发现双重抗血小板聚集治疗组微栓子信号比单独阿司匹林治疗组显著减少。氯吡格雷联合阿司匹林降低症状性颅外动脉狭窄微栓子(ClopidogrelandAspirinforReductionofEmboliinSymptomaticCarotidStenosis，CARESS)试验和CLAIR研究设计方案类似，CARESS试验入组对象为发病时间在3个月内、狭窄程度大于50％的症状性颅外动脉狭窄患者。将2组试验结果进行合并，通过加全权分析方法研究发现，单独阿司匹林治疗组脑卒中复发事件显著高于氯吡格雷联合阿司匹林治疗组。
支架植入和强化药物治疗预防颅内动脉再发脑卒中对照试验(StentingandAggressiveMedicalManagementforPreventingRecurrentstrokeinIntracranialStenosis，SAMMPRIS)，是美国国立神经疾病和卒中研究院资助的多中心的临床随机化对照研究试验；SAMMPRIS试验共入组了例过去30d内曾发生短暂性脑缺血发作或非致残性脑卒中，且经血管造影证实颅内大动脉直径狭窄70％～99％的患者；其中例随机接受强化药物治疗，例接受相同药物治疗+经皮腔内血管成形术和支架置入术(percutaneousangioplastyandstenting，PTAS)，强化药物治疗组主要为双重抗血小板聚集(阿司匹林mg/d和氯吡格雷75mg/d)，疗程为90d，90d后给予单独阿司匹林(阿司匹林mg/d)治疗，强化药物治疗组30d内主要终点事件(脑卒中或死亡)率为5.8%，显著低于WASID试验30d内主要终点事件率(10.7%)。
抗血小板聚集药物西洛他唑是磷酸二酯酶抑制剂，西洛他唑可以降低大脑中动脉和基底动脉狭窄患者动脉粥样硬化的进展，Kwon等将例症状性大脑中动脉M1段或基底动脉狭窄的患者随机分为2组，西洛他唑组(西洛他唑mg/d)和安慰剂组，2组患者每天均给予阿司匹林mg/d治疗，6个月后通过MRA和TCD检查发现，西洛他唑组大脑中动脉和基底动脉狭窄进展程度显著低于安慰剂组，2组患者中均无脑卒中复发病例。
2、危险因素调控
大量脑卒中二级预防试验结果提示，使用他汀类药物降低LDL浓度，用ACEI类药物控制血压能够显著降低脑卒中复发的风险。一些关于ICAS患者脑卒中危险因素控制的数据，都来自WASID和SAMMPRIS试验后的分析。WASID试验结果提示，随访期问收缩压大于mmHg或胆固醇浓度大于5.2mmHg的患者，大血管事件或脑卒中复发的风险就比较高。WASID试验随访期问，在那些以升高血压来减少远端血管低灌注所致脑卒中的ICAS患者中，通过比较分析发现，平均收缩压的升高并不能降低狭窄血管区域脑卒中的风险，总体上反而会增加脑卒中的风险。SAMMPRIS试验结果也提示，通过危险因素的控制，可以降低脑卒中复发的风险。SAMMPRIS试验中，30d围手术期和1年随访时，强化药物治疗组患者主要脑卒中事件发生率比预期结果要低(分别为5.8％和12.2%)，疗效显著优于WASID试验中单用阿司匹林或华法林的疗效(30d和1年的主要终点事件发生率分别为10.7%和25％)。SAMMPRIS试验分析发现，入组后90d(即氯吡格雷停用时)到1年的ICAS患者，其脑卒中的危险因素低于WASID试验组中的患者，结果提示危险因素强化管理的重要性。
3、血管内治疗
20世纪80年代，颅内动脉狭窄血管成形术和支架术成，为治疗颅内动脉狭窄的主要治疗手段。因为单纯血管成形术有很多并发症(如残余狭窄度50％，血管内血栓形成、血管弹性回缩、动脉内膜夹层形成、再狭窄的发生率很高等)，而支架在冠状动脉病变治疗中的应用很成功，所以大部分介入治疗者倾向于用支架来治疗ICAS。
前面提到的SAMMPRIS试验，试验目的是为了验证PTAS+强化药物治疗在预防症状性ICAS患者脑卒中复发方面，是否比单纯强化药物治疗疗效更好。试验开始于8年11月，截止于年4月5日，按照数据和安全监督委员会的建议该实验提前终止了，原因为支架治疗组在30d内围手术期死亡和脑卒中率较高。PTAS组30d围手术期主要终点事件发生率为14.7％，而药物治疗组为5.8％，1年随访时PTAS组主要终点事件发生率为20％，药物治疗组为12.2%，试验结果和当初的预期结果完全相反。该研究中，围手术期脑卒中的发生率高于既往采用同一支架的研究结果。增加的围手术期风险，不是由于操作者的经验不足。其原因可能是该研究所有入组患者的动脉狭窄程度为70％～99％，且症状是在近期(入组前30d内)出现，而既往研究入组患者的狭窄程度为50％～90％，且症状是在入组前30d以前出现，入组的标准均增加了PTAS的风险。与围手术期缺血事件显著相关的危险因素，是戒烟(可能是因为吸烟可以促进氯吡格雷转化为活性代谢产物)、基底动脉狭窄、糖尿病、高龄，然而，与围手术期颅内出血事件显著相关的危险因素，包括高度狭窄以及氯吡格雷负荷量相关的活化凝血时问高于正常范围。
未来的研究方向
将来应重点研究那些高风险的ICAS患者，并为这些患者选择更为合适的治疗方法。一些无创影像学方法可以将这些高危患者筛选出来，如磁共振血管成像(MRA)、血流定量MRA、研究血流储备分数MRA，研究动脉粥样硬化的高分辨MRI以及研究血管收缩舒张反应和微栓子的TCD。在这些患者中选择和强化药物治疗，是更为有效的方法。目前有一些预期可能有效的治疗方法，如单独血管成形术(encephalo-duro-arterio-synangiosis)、次脑-硬膜动脉血管融通术和局部缺血的预处理。
血流储备分数MRA是运用狭窄血管两端的压力梯度磁场，来辨别狭窄病变血流动力学的参数指标。在冠状动脉循环中一些研究发现，那些存在严重血流动力学障碍的狭窄患者，是潜在的血管内治疗可以受益的患者，对此类患者，血流动力学评价可能非常重要。
高分辨MRI是利用3.0T以上的高场强磁共振来评价ICAS斑块的新的影像学技术，传统的影像学技术(MRA、CTA、TCD和DSA)通过直接显影(如MRA、CTA和DSA)或者通过血流速度的测定(TCD)间接评价血管狭窄的程度；高分辨MRI使得血管腔和血管壁均能清晰的显示，这有助于评估狭窄血管潜在的病理学改变(动脉粥样硬化，炎症或脑血管痉挛)；高分辨MRI可以判断与ICAS相关的特殊卒中机制以及动脉粥样硬化斑块的详细信息，从而可以为脑卒中提供更好的二级预防策略。
小结
综上所述，过去十年中在ICAS患者的治疗方面已取得了实质性进展，这使得有这种高危疾病患者的预后更好。在ICAS患者脑卒中预防的治疗选择，可采取多方面的医疗管理，包括短期双重抗血小板治疗(90d)，之后阿司匹林单药治疗，再加上血管危险因素的强化管理。在部分患者尽管进行了积极的医疗管理，脑卒中复发的风险仍然很高。将来的研究应着眼于识别和治疗该高危亚组患者，以降低其脑卒中复发的风险。
来源：卒中与神经疾病年6月第21卷第3期
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