脑卒中沙龙，每周一习
替罗非班作为急性缺血性卒中血管内治疗的辅助治疗，动脉内与静脉注射给药疗效比较
讲者：周倩文
摘要
背景和目的:本研究旨在评价急性缺血性卒中血管内治疗使用替罗非班辅助治疗时，动脉内与静脉注射给药的疗效。
方法:对例大血管闭塞的急性缺血性脑卒中患者进行回顾性研究，在脑卒中发病24小时内行血管内血栓切除术。将患者分为3组:非替罗非班例，动脉内替罗非班79例，静脉内替罗非班70例。比较三组患者的再通率、症状性脑出血、住院死亡率、3个月死亡率和3个月转归采用改良Rankin量表评分(良好临床转归0-2，不良临床转归5-6)。采用倾向评分匹配进行统计评估，然后采用Freidman秩和检验和带有Bonferroni校正的配对Wilcoxon符号-秩检验。
结果:倾向得分匹配结果为92个匹配。与非替罗非班组相比，静脉注射替罗非班组的再通率显著增加(96.7%vs64.1%，P0.)，3个月良好结局率增加(69.5%vs51.2%，P=0.)，3个月不良结局率降低(12.2%vs41.4%，P0.)，在症状性脑出血方面无显著差异(2.2%vs0%，P=1.)。然而，与非替罗非班组相比，动脉内替罗非班组症状性脑出血明显增加(19.1%vs0%，P0.)，住院死亡率增加(23.6%vs0%P0.)，3个月死亡率增加(26.8%vs11.1%，P=0.)。动脉内替罗非班组与非替罗非班组再通率无显著差异(66.3%vs64.1%，P=1.)。
结论:作为血管内血栓切除术的辅助手段，静脉注射替罗非班具有高再通率和良好的预后，而动脉内替罗非班具有高出血率和死亡率。
前言
血管内血栓切除术(EVT)在许多国家已成为治疗大血管闭塞(LVO)脑卒中的常规方法。然而，在介入过程中，EVT可能会造成动脉壁内皮损伤，这种损伤会激活血小板聚集，并可能导致动脉再闭塞。这可能是与颅内动脉粥样硬化相关的LVO的一个特殊问题，并导致低再通率。因此，要提高EVT的疗效，一种方法是从药物上防止血小板聚集。
在EVT过程中，关于最佳抗血小板治疗的证据有限。在年发布的一份实用指南,EVT治疗行支架置入时，可使用阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗.然而,最近的研究表明糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂作为EVT的围手术期治疗具有更大的应用前景。在我国主要使用的糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂为替罗非班，并被中国神经干预学会推荐为EVT的辅助药物。然而,这一建议是基于急性缺血性卒中单独使用替罗非班或作为静脉溶栓辅助治疗的安全性。它在EVT中的作用还没有被证实。
到目前为止，观察研究报道了在急性缺血性卒中中使用替罗非班作为EVT辅助治疗结果是相互矛盾。在我们之前的研究中，EVT中动脉内替罗非班治疗无效，并增加了颅内出血的风险。然而，Luo等人报道，围手术期静脉给予替罗非班是有效的，且不增加出血风险。我们推测这种矛盾的结果可能是由于给予途径的差异，特别是动脉内给药和静脉给药。为了验证这一假设，我们比较了接受动脉内替罗非班、静脉注射替罗非班和不接受替罗非班的EVT患者，观察替罗非班的治疗效果是否与给药途径有关。
方法
本研究回顾性选择年至年中风发病24小时内接受EVT治疗的急性缺血性卒中患者。本研究包括以下数据:(1)替罗非班治疗信息;(2)EVT操作信息包括起病至腹股沟时间(6小时vs≤6小时)、取栓次数(2vs≤2)、急诊支架植入率和球囊成形术率;(3)患者特征包括年龄(65岁vs≤65岁)、美国国立卫生研究院卒中基线量表、卒中类型(前循环与后循环卒中)、卒中类型（大动脉粥样硬化）、tPA静脉溶栓。(4)影像资料包括急性梗死核心、半暗区体积及侧支情况。
替罗非班治疗的患者选择(盐酸替罗非班氯化钠注射液，格兰制药有限公司，中国)由介入医师自行决定。在EVT过程中，介入医师考虑在以下情况下使用替罗非班:(1)取栓后残余狭窄或取栓失败，采用紧急支架植入术或球囊成形术抢救治疗;(2)发现血栓栓塞可能导致下游动脉闭塞时，预防远端栓塞;(3)发现颅内动脉粥样硬化，再闭塞可能性大的LVO时预防再闭塞。
对于抢救治疗，静脉或动脉内注射替罗非班可由介入医师自行决定。为了防止远端栓塞或再闭塞，静脉替罗非班更有可能被使用，特别是当颅内动脉粥样硬化被发现时。无论是动脉内的替罗非班还是静脉注射替罗非班，常规做法是一次性注射10μg/kg,然后以0.15μg/(kg·min)的速度静脉注射替罗非班12-24小时。
本研究包括3个替罗非班组:非替罗非班、静脉替罗非班和动脉内替罗非班组。比较三组患者的再通率、症状性脑出血、住院死亡率、3个月死亡率和3个月转归采用改良Rankin量表评分。
结果
01
本研究纳入了例接受血管内治疗的急性缺血性脑卒中患者。例患者因以下信息不全而被排除。最终，我们选择了例患者。例患者中，79例(15.7%)患者动脉内给予替罗非班治疗，70例(13.9%)患者静脉给予替罗非班治疗，例(70.4%)患者未接受任何替罗非班治疗。患者特点总结见表1。
表1：病例特征
02
以下患者特征作为多变量logistic回归和倾向评分匹配的协变量:梗塞核心体积、侧支状态、年龄、LAA率、前循环卒中、取栓次数和支架置入情况。7个协变量在3组间有显著性差异(P0.05);表1)。此外，它们对临床转归、出血转归或再通有显著的预测能力(P0.05))。
与非替罗非班组相比，静脉注射替罗非班或动脉内替罗非班组急诊支架植入率更高(34.3%vs43.0%vs5.4%，P0.)和LAA发生率更高(67.1%vs65.8%vs20.6%，P0.)。此外，静脉注射替罗非班组患者良好侧支率高(75.7%vs56.5%，P=0.)和小核心容量率(65.7%vs40.7%，P0.);静脉注射替罗非班组与非替罗非班组相比，前循环脑卒中发生率也较低(74.3%vs87.3%，P=0.)，取栓次数2较低(12.9%vs31.9%，P=0.)。在动脉内替罗非班组中，65岁的患者比非替罗非班组少(51.9%vs70.9%，0.)。
03
以下患者特征不包括作为倾斜度评分匹配的协变量:血管成形术，发病到腹股沟穿刺的时间，半暗带体积，基线国立卫生研究院卒中量表评分，静脉tPA。
3组（非替罗非班组、静脉替罗非班组、动脉替罗非班组）在中位半暗带体积（85mlvs79mlvs69ml,P=0.）,中位NIHSS评分（18vs16vs15,P=0.）,rtPA溶栓率（46.3%vs40.5%vs35.7%,P=0.）方面无差异。虽然三组在血管成形术和从发病到腹股沟穿刺时间之间显示出显著差异（血管成形术为6.5%vs35.4%vs40.0%，P0.；发病至腹股沟时间6小时的分别为37.9%vs48.1%vs60.0%，P=0.），但它们与临床结果、出血结局或再通率无明显关联（P0.05）。
04
露气寒冷，将凝结也
04
倾向评分匹配结果为92例匹配。在3个替罗非班组之间达到了协变量平衡(图)。倾向评分匹配后，三组间协变量差异无统计学意义(P0.05，表1)。各组间LAA率和小梗塞体积率相同(76.1%和55.4%)。此外，倾向评分匹配后，3组LAA率高(76.1%)，侧支良好(近70%)，半数以上患者有小梗塞体积(55.4%)，支架接受率高(37%)，取栓2次以上的比例低(近10%)。
图：有和没有倾向分数调整的协变量平衡图。
05
倾向评分匹配前的患者结局见表2和表3。3个替罗非班组在再通率(P=0.)、住院死亡率(P0.)、3个月良好结局(P=0.)和3个月死亡(P=0.)方面有显著差异。
表2：倾向评分匹配前：患者结局
表3：倾向评分匹配前：患者结局组间比较
06
动脉内替罗非班和非替罗非班
倾向评分匹配后的患者结局见表4和表5。倾向评分匹配后，与非替罗非班组相比，动脉内替罗非班组的sICH(19.1%vs0%，P0.)和住院死亡率(23.6%vs0%，P0.)增加。此外，与非替罗非班组相比，动脉内替罗非班患者的3个月良好结局率(35.4%vs51.2%，P=0.)明显更低，3个月死亡率(26.8%vs11.0%，P=0.)更高。在再通率方面，两组差异无统计学意义(66.3%vs64.1%，P=1.)。
在多变量logistic模型中，与非替罗非班组相比，替罗非班动脉内患者sICH(OR2.24[95%CI,1.02-4.]，P=0.)显著增加，住院死亡(OR,17.75[95%CI,6.38-49.40]，P0.)增加。多因素logistic回归模型显示，动脉内替罗非班组与非替罗非班组无显著性差异(OR,0.72[95%CI,0.37-1.42]，P=0.)。
07
静脉注射替罗非班和非替罗非班
倾向得分匹配后,与非替罗非班组相比，静脉替罗非班组血管显著增加再通率(96.7%vs64.1%,P0.,表4和5)此外,良好的临床结局增加(65.9%vs51.2%,P=0.)和不良结局减少(12.2%vs41.4%,P0.)。至于sICH率，静脉注射替罗非班组和非替罗非班组在倾向评分匹配后无显著差异(2.2%vs0%，P=1.)。
在多变量logistic模型中，与非替罗非班组相比，静脉注射替罗非班的患者再通率显著增加(OR,3.25[95%CI,1.18-8.92]，P=0.)，3个月的良好临床结果增加(OR,2.06[95%CI,1.10-3.84]，P=0.)。静脉注射替罗非班组与非替罗非班组sICH率无显著差异(OR,0.90[95%CI,0.32-2.57]，P=0.)。
表4：倾向评分匹配后：患者结局
表5：倾向评分匹配后：患者结局组间比较
结论
综上所述，静脉注射替罗非班有可能作为EVT患者的围手术期辅助治疗，特别是动脉粥样硬化狭窄患者。静脉注射替罗非班治疗颅内动脉粥样硬化引起的大血管闭塞患者需要随机对照试验进一步证实。
扫