如果说影像学是神经科诊断的神兵利器，那造影剂便称得上是助其一统江湖的葵花宝典。动静管脉，狭窄阻塞，但凡造影剂所及之处，皆可循踪觅迹，离奇表象，神秘推断，瞬而浮出水面。可以说，造影剂的发现及普及，是疾病诊断和治疗史上的一个重要的里程碑，然而这个招术有时也会开小差，甚至变成“不速之客”，反而成为我们的阻碍。本文主要介绍造影剂在神经科潜在的“副作用”，促进临床医生对相关症状的识别与处理。
作者：Tsai
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首先，我们先回顾一则病历与其影像~
46岁女性，因头痛行脑MRA检查提示大脑中动脉动脉瘤（15mm×12mm），遂入院完善dSA检查。入院神经系统查体阴性。既往有高血压、甲状腺功能减退症和多囊肾病，4年前因慢性肾功能衰竭开始进行血液透析。
dSA术前1d完成血液透析，术中发现大脑中动脉囊状动脉瘤，大小为16mm×13mm×9mm，整个过程持续了20分钟，共使用80非离子、低渗造影剂“Iopamiro”（Iopamidol）。
该患者首次使用含碘造影剂，手术过程中，当造影剂注射至左右颈动脉以及右椎动脉时无不适副作用，而注射入左椎动脉时患者诉视物模糊，几分钟内进展至完全失明，当时双侧瞳孔等大，对光反射可，余神经系统检查正常。
术后约1h，患者出现全身强直阵挛发作。急诊头颅CT扫描发现顶枕叶皮层、蛛网膜下腔以及丘脑双侧对称性密度增高（图1A），考虑诊断造影剂脑病（Contrast-inducedencephalopathy，CIE），迅速进行血液透析。在随后的24h内患者仍神志不清、烦躁不安，伴剧烈头痛、呕吐。术后第1d行脑MRI检查提示基底神经节、顶枕皮层和胼胝体压部T2和FLAIR双侧对称高信号，dWI和AdC图像显示相同区域的弥散受限（图1B）。
患者在随后的3d内每天进行血液透析，并使用地塞米松治疗，症状逐渐开始改善，至第5d神经系统症状完全消失。1月后随访脑MRI无任何残留病灶（图1C）。
图1头颅CT及MRI影像变化（A造影结束后；B术后第二d；C随访1月时）
上述病历中提到的造影剂脑病（CIE）大家可能也略有耳闻，但作为造影剂的罕见不良反应，且其初始症状与脑血管病难以鉴别，临床往往容易被误诊或漏诊，这也算是造影剂盛行年代给我们带来的一个小陷阱。由此展开，除了CIE，临床实践过程中还有哪些我们可能会踩到的与造影剂相关的“坑”呢？让我们来一一盘点。
从神经科角度而言，我们最常接触的造影剂便是用于CT增强的含碘造影剂、用于MRI增强的钆造影剂，超声相关造影剂，以及核医学成像相关的造影剂如18F标记的2-脱氧葡萄糖（18FDG）等（图2），本文主要介绍碘造影剂相关神经科不良反应。
碘造影剂的性质
年，含碘造影剂首次被用于颈动脉造影。随着技术的进步，造影剂的成分得到了改良，低*性、低渗透压和非离子碘造影剂得到了越来越广的临床应用，但随着而来的副作用及不良反应也称为影响其应用的主要障碍。
碘化造影剂的效能和不良反应主要由以下特性决定：
①碘浓度：每单位体积（mL）造影剂溶液中的含碘量（mg）。含碘CT造影剂的碘浓度范围为11-46%，碘浓度越高，粘度越高，放射的不透性越高，但不良反应风险越高。目前多数CT造影剂都是非离子型，在碘含量方面差异较大，二聚体结构有助于降低不良反应和*性且不影响放射不透性。普通碘化造影剂的浓度约为mg/mL（范围-mg/mL），相同造影剂的不同剂型可有不同的碘浓度（如Omnipaque、Omnipaque和Omnipaque；GEHealthcare）。
②渗透压：当药剂溶解在1kg水中时活性颗粒数量的量度（mOsm/kg）。张力与溶液的渗透压对周围细胞的影响有关。等渗溶液（一般的放射性药物）的渗透压等于血液（mOsm/kg水），对周围细胞无影响；高渗溶液渗透压高于血液，导致水从血细胞中渗出，CT的碘造影剂的渗透压是血液的7倍；低渗溶液的渗透压比血液低，导致水进入血细胞。碘化造影剂分为高渗透压造影剂（HOCM）、低渗透压造影剂（LOCM）或等渗造影剂（IOCM），但HOCM和LOCM都是高渗的，只是程度不同，无真正的低渗碘化造影剂。
传统的碘化造影剂通常是HOCM（1-mOsm/kg水），自年代开发的新型造影剂常为LOCM（-mOsm/kg水）。渗透压可导致水分从间隙空间移动到血管室，从而导致血液粘度增加、内皮损伤、血容量过多、血管舒张、神经*性水肿、心肌收缩力降低和*性。IOCM碘化造影剂的渗透压等于血液，为碘造影剂开拓了新的天地。
碘化CT造影剂的目的是获得足够的碘浓度以便获得放射不透明化，因此溶液中碘原子与颗粒的比例很重要。HOCM的比率为0.5；LOCM，3.0；IOCM，6.0。
③粘度：取决于造影剂的流动摩擦、阻力或厚度。碘化造影剂明显比放射性药物更粘稠，决定了其对静脉注射性、流速和所需的管路规格的要求。粘度受温度、分子结构和组成的影响。
在体温（37°C）而非室温下造影剂粘度可降低（20C时粘度约为37C时的2倍），有利于注射。与葡甲胺相比，含钠溶液会降低粘度，但会增加内皮刺激。LOCM比HOCM粘度更高，并且粘度随着碘含量的增加而增加。高粘度静脉注射碘造影剂需要更长的输注时间，且可能影响局部循环；而低粘度允许使用快速推注（有利于迅速成像）。此外粘度的增高也增加了肾*性风险。
④化学结构（单体、二聚体、三碘化）：单体是可以进行聚合的简单分子或基本单元。在碘化造影剂中，单体是2，4，6-三碘化苯环；二聚体是2个单体单元在聚合后结合形成2元低聚物。单体比二聚体具有更高的渗透压，二聚体通常是LOCM或IOCM。与CT造影剂相关的共价键碘原子在X射线波长范围内会产生衰减，而通过三碘化结构紧密相连后可增强衰减特性，同时苯环结构可降低*性。因此三碘化（苯甲酸的衍生物）造影剂成为目前主要的用于静脉注射的CT造影剂。
⑤离子型与非离子型：试剂溶解在溶液中时分离成带电物质（离子）的趋势。离子型碘化CT造影剂可分解成离子对，而非离子型则不分解（多数非离子造影剂是LOCM）。完全饱和的三碘化苯甲酸衍生物单体CT造影剂在溶液中分解为离子，阴离子含碘原子，阳离子含钠或葡甲胺，常为高渗性（渗透压是血液的5倍），不良反应很频发。二聚体形式（2三碘化苯甲酸环）可含高碘浓度但低渗透压。
非离子单体CT造影剂具有更长的侧链比，从而使分子量增加、渗透压降低，但不改变碘浓度。非离子二聚体结构一般是等渗性；低渗透压药物*性较小，不良反应较少。
碘化CT造影剂的4个主要分类包括离子型单体，离子二聚体，非离子单体，和非离子型二聚体。
图24种碘化CT造影剂的化学结构：离子单体、离子二聚体、非离子单体和非离子二聚体。
离子造影剂羧基（COOH）与钠或葡甲胺电离（COO-）以形成阴离子和阳离子对；非离子造影剂的侧链（R）往往更长。
可能机制
碘造影剂常见不良反应包括特异性反应如过敏反应、全身无力、恶心和低血压，以及对特定器官系统的剂量相关不良反应，如造影剂肾病。而目前研究发现，碘造影剂对神经系统的影响仅次于心血管系统，需要引起临床重视。
碘造影剂引起的神经系统不良反应常呈剂量依赖性，多见于脑动脉与主动脉造影术后。其具体机制仍不明确，可能与对大脑或脊髓实质的直接*性以及诱发的血液学和血管变化有关。动物研究发现，高浓度的造影剂会导致红细胞聚集，血液粘度增加，从而阻塞脑血管；但造影剂对血管具有舒张作用，在颈动脉造影后脑血流量有所增加。某些高渗性造影剂会从析出脑毛细血管内皮细胞中水分，从而破坏血脑屏障（BBB），导致细胞收缩、紧密连接分离。由于造影剂的血管舒张作用以及造影剂注射的高压导致管腔内张力增加，使紧密连接的分离的机制更复杂。下丘脑和极后区等不受BBB保护的区域更易暴露于更高的*性浓度中，从而更易受到损伤，且破坏程度与注射的持续时间有关。值得注意的是，在感染等增加BBB的通透性的疾病状态下，造影剂更容易进入大脑造成进一步的伤害。
碘造影剂相关神经系统不良反应
碘造影剂相关神经系统不良反应较为广泛，严重程度差异较大，包括恶心、呕吐、血管迷走神经反应、头痛、癫痫发作、皮质盲、脊髓缺血、皮质水肿和局灶性神经功能缺损等（表1）。多数不良事件发生在累积造影剂剂量大于时，偶见小于45时的不良事件。各类造影剂及其不良反应见表2。
表1碘造影剂相关神经系统不良反应及可能机制
表2不同类型碘造影剂及其相关神经系统不良反应
注：GCS，GlasgowComaScale.
造影剂脑病（CIE）
CIE是一组罕见（0.3-1%）的脑病、癫痫发作、运动和感觉障碍、视力障碍和局灶性神经功能缺损的临床综合征，多在48-72小时内完全缓解。高血压、糖尿病、肾功能损害、大量使用碘对比剂、经皮冠状动脉介入术或内乳移植物选择性血管造影术以及先前对碘对比剂的不良反应是发生CIE的常见危险因素。
CIE的影像学表现包括局部皮质增强、蛛网膜下腔密度增加、脑水肿等，但需要鉴别其他神经系统疾病如血管造影后的血栓栓塞、蛛网膜下腔出血、再灌注综合征等。
CT表现（由Hounsfield单位（HU）测量）有助于区分血液与造影剂，与血液（40-60HU）相比，造影剂的衰减值（-HU）更高；在MRI上CIE患者在自旋-自旋弛豫时间、FLAIR和DWI成像上显示高信号，并且ADC无变化（鉴别脑梗死），但可能与可逆性后部白质脑病综合征（PRES）重叠。PRES是一种可逆的临床放射学皮质下血管源性水肿，患者出现急性神经系统症状（如癫痫发作、脑病、视力障碍和局灶性神经功能缺损），发生频率在未控制的高血压和慢性肾病患者中更高。此外，脑脊液检查有助于通过无*变或红细胞排除蛛网膜下腔出血。脑脊液和血清中同时存在的高浓度的碘对比剂支持造影剂剂外渗而非出血。
多数CIE患者预后良好，通过静脉输液和密切观察等支持性治疗可迅速缓解。抗惊厥药可能对癫痫发作有效，甘露醇可用于降低大脑压力。必要时可使用类固醇激素如地塞米松来减少炎症反应。对于DSA术后的常规精神状态检测及视野检查有助于早期诊断。神经*性反应常在血管造影后几分钟或几小时内发生，并在72小时内自行消退。偶见严重并发症，如血管造影早期造影剂神经*性而出现致死性脑水肿，低渗透压造影剂可诱发永久性神经功能障碍和致命的脑水肿。
总结
随着影像诊断技术的不断发展，CT造影技术成为重要的诊断工具。随着应用的不断增多，其不良反应也被逐渐揭露，其与神经系统相关的不良反应可能比造影剂诱发的肾病更为多见。因此，对于高危人群，如高血压、糖尿病、肾功能不全者需要谨慎使用，同时对于出现率较高的神经系统并发症，如精神状态变化以及皮质盲等需要额外