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钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)的发病率和死亡率仍然很高，而治疗选择有限。
年6月28日，华中科技大学董念国，医院第二医学中心曹丰及中南大学金鑫共同通讯在EuropeanHeartJournal（IF=29.98）在线发表题为“DUSP26inducesaorticvalvecalcificationbyantagonizingMDM2-mediatedubiquitinationofDPP4inhumanvalvularinterstitialcells”的研究论文，该研究发现双特异性磷酸酶26(DUSP26)在钙化主动脉瓣中显著上调。以正常饮食或高胆固醇饮食(HCD)喂养的ApoE-/-小鼠感染了携带DUSP26短发夹RNA的腺相关病*血清型2，以检查DUSP26沉默对主动脉瓣钙化的影响。DUSP26沉默改善了HCD治疗的ApoE-/-小鼠的主动脉瓣钙化，这可以通过主动脉瓣叶中厚度和钙沉积减少、超声心动图参数改善来证明，并降低主动脉瓣中成骨标志物（Runx2、osterix和骨钙素）的水平。这些结果在成骨培养基诱导的人瓣膜间质细胞中得到证实。免疫沉淀、液相色谱-串联质谱和功能测定表明二肽基肽酶4(DPP4)与DUSP26相互作用以介导DUSP26的钙化作用。高N6-甲基腺苷水平上调CAVD中的DUSP26；反过来，DUSP26通过拮抗MouseDoubleMinute2(MDM2)介导的DPP4泛素化和降解来激活DPP4，从而促进CAVD进展。
总之，DUSP26通过抑制DPP4降解促进主动脉瓣钙化。该研究结果确定了以前未认识到的CAVD中DPP4上调机制，表明DUSP26沉默或抑制是阻止CAVD进展的可行治疗策略。
钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)因与主动脉硬化和狭窄相关的高发病率和死亡率而造成负担。目前，CAVD没有药物治疗。针对CAVD危险因素的干预措施，如降脂治疗，未能抑制CAVD进展。手术和经导管主动脉瓣置换仍然是最有效的治疗选择；然而，它们通常会引起并发症，并且长期效果不佳。因此，正在进行研究以确定更合适的治疗方案。人类主动脉瓣间质细胞(hVIC)向成骨细胞样表型转换被认为是瓣膜钙化的基本标志。因此，防止hVIC成骨分化的有效策略可能提供新的CAVD治疗方法。
双特异性蛋白磷酸酶(DUSP)，也称为丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸酶，是使苏氨酸和酪氨酸残基去磷酸化的蛋白。DUSP与动脉粥样硬化有关，其病因与CAVD相似。双特异性磷酸酶26(DUSP26)是DUSP家族成员，通过使fas相关蛋白与死亡域7去磷酸化来调节细胞增殖，并已被提议作为转化生长因子β激活激酶1(TAK1)靶向治疗非酒精性脂肪的靶点。Go′mez-Banoy等人报道了DUSP26抑制减轻了2型糖尿病。此外，DUSP26与p38MAPK依赖的小鼠心脏新生心肌细胞增殖调节有关。尽管如此，DUSP26在CAVD中的作用仍然未知。
文章模式图（图源自EuropeanHeartJournal）二肽基肽酶4（DPP4；也称为CD26）是一种在不同器官中广泛表达的膜结合酶。DPP4已被提议作为心脏代谢疾病的治疗靶点，例如动脉粥样硬化、2型糖尿病和CAVD。DPP4可以调节hVIC中的成骨分化。然而，DPP4具有多种生物学功能，DPP4抑制可能会增加心力衰竭和关节痛的风险。因此，更好地了解DPP4的作用可能会导致CAVD有效疗法的开发。
在这项研究中，进行了组织微阵列，发现DUSP26在人钙化主动脉瓣(CAV)中高度表达。DUSP26上调是由hVIC中的N6-甲基腺苷(m6A)修饰介导的，并且与体外和体内的CAVD进展有关。通过结合其C端结构域，DUSP26抑制了hVIC中MouseDoubleMinute2(MDM2)诱导的DPP4泛素化和降解。因此，DUSP26耗竭可能代表CAVD的新治疗策略。
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