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腔内血管外科主任,年毕业于河南医科大学医疗本科...
颈动脉狭窄是血管外科常见的疾病，约10%的缺血性脑卒中由颈动脉狭窄引起。目前治疗颈动脉狭窄的主要方式是颈动脉内膜剥脱术、颈动脉血管成形术，辅以药物治疗。但是这两种方式都存在再狭窄的问题，影响远期治疗效果。肾素-血管紧张素系统与再狭窄的过程密切相关，尤其是血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）被认为是参与内膜增生发生发展的重要因素。本文简要总结了肾素-血管紧张素系统的生理作用、再狭窄的病理过程、血管紧张素Ⅱ在内膜增生发病机制中的作用及相关的实验研究。
经典途径：肾素将肝脏来源的血管紧张素原转化为AngI，AngI通过血管紧张素转换酶（ACE）酶切产生AngⅡ。AngⅡ受体存在两种亚型：AngⅡ1型受体（AT1R）和AngⅡ2型受体（AT2R）。AngⅡ主要通过AT1R发挥其生理作用。在血管平滑肌细胞（VSMCs）中，AngⅡ刺激AT1R引起血管收缩，细胞外基质形成，细胞增殖，炎症反应和氧化应激等。AT2R在某些病理状态及阻断AT1R时表达上调，发挥与AT1R相反的作用，引起血管舒张并抑制VSMCs生长。
过去几十年，发现了一些新的RAS成员（包括肾素/肾素原受体，ACE2和AngⅡ衍生肽等），扩大了RAS家族。ACE2可分别催化AngI和AngⅡ产生Ang-(1-9)和Ang-(1-7)。现在认为ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴是ACE-AngⅡ-AT1R轴反向调节系统。AngⅡ衍生肽还包括AngⅢ、AngⅣ、Ang-(3-7)、Ang-(1-9)、Ang-(1-12)等。
术后再狭窄主要包括两个过程：内膜增生和血管重塑。球囊或血管成形术导致内皮损伤及功能障碍，导致血小板在损伤部位激活并累积，活化的血小板释放多种活性介质，包括转化生长因子-β(TGF-β)，血小板衍生因子(PDGF)，趋化因子，白介素(IL)-1β，IL-6等，促进炎细胞浸润;炎细胞吞噬细胞碎屑与脂质沉积的同时释放更多生长因子、炎性介质、蛋白酶等，引起中膜平滑肌细胞（SMCs）迁移、增殖及基质膜降解，成纤维细胞转化，细胞外基质（ECM，包括胶原蛋白，弹性蛋白，糖蛋白和蛋白聚糖）形成，启动血管重塑过程。这些共同导致新生内膜增生并构成再狭窄的主要成分。
通常认为AngⅡ主要通过AT1R参与支架后再狭窄的过程。血管损伤诱导中膜及内膜释放ACE和血管紧张素原，内膜AT1R高表达。AngⅡ促进炎症反应及内皮功能障碍，促进VSMCs的增殖和迁移，导致新生内膜形成。因此，干预AngⅡ及其相应受体的功能，可望抑制新生内膜形成，减轻再狭窄。
3.1血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与内膜增生
ACEI阻断血管紧张素I转化为血管紧张素II，同时引起缓激肽水平升高。在体外，ACEI可能延长细胞周期的G2-M期抑制VSMCs的增殖；在体内，ACEI通过减少中膜SMC向内膜的迁移(西拉普利、卡托普利等)，诱导VSMCs凋亡（卡托普利，依那普利等）减少大鼠颈动脉球囊损伤引起的颈动脉内膜增生并显著减少损伤区内膜增生的表面积。增高的缓激肽也可以通过B(1)和B(2)受体参与卡托普利抑制内膜增生的过程。然而，ACEI在不同物种对内膜增生的抑制作用有差异。ACEI可显著抑制多种动物（大鼠、仓鼠、兔、犬等）球囊损伤或静脉移植引起的动脉内膜增生；对猪的冠脉球囊损伤引起的新生内膜形成，ACEI作用尚有争议；但对灵长类动物（狒狒）和人的动脉内膜增生没有显著作用。
3.2AT1R的干预与内膜增生
3.2.1血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)
ARBs特异性地与AT1R结合，不会增加缓激肽的水平。ARBs抑制AngⅡ诱导的大鼠血管平滑肌细胞增殖和迁移，并抑制大鼠颈动脉球囊损伤引起的内膜增生，这可能与抑制AT1R激活ras、p42MAPK和p44MAPK以及PKC,抑制p38MAPK、P-ERK及ACE2-血管紧张素（1-7）-Mas轴的激活相关。也有报告认为ARB(氯沙坦)抑制球囊损伤引起的内膜增生可能部分与促进VSMCs凋亡相关。ARBs对仓鼠、兔、犬动脉球囊损伤引起的内膜增生也有类似作用。另外，ARBs对猪冠状动脉损伤所致内膜增生的作用同样存在争议。不同于ACEI，ARBs（奥美沙坦或缬沙坦）可以通过抑制氧化应激、炎症改变并减少血管祖细胞的募集抑制猕猴髂动脉支架后内膜增生。因此，合理选择应用ARBs可能有治疗再狭窄的潜力。
3.2.2血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白（AngiotensinⅡType1Receptor–AssociatedProtein,ATRAP）
ATRAP特异性结合AT1R的胞内羧基末端结构域，其过表达显著促进VSMCs表面AT1R的脱敏及内化，减弱AngⅡ诱导的ERK、Akt、STAT3、p38MAPK、c-fos启动子合成与活性，抑制VSMCs的增生与迁移，从而显著抑制大鼠颈动脉球囊损伤引起的内膜增生。ATRAP转基因小鼠相比野生型小鼠，聚乙烯袖带放置所致的氧化应激、股动脉内膜增生受到抑制。ATRAP尚缺乏大型动物的相关研究，但在再狭窄的治疗中仍有一定的价值。
3.2.3ARAP1(AngⅡtype1receptorassociatedprotein)
尚无ARAP1与内膜增生的发生发展关系的研究。
3.3AT2R的干预与内膜增生
AT2R可下调AT1R在血管损伤中的作用，激活PPARγ并改善血管内膜增生。在小鼠股动脉损伤模型中，AT2KO小鼠相比AT1aKO及野生型小鼠，新内膜形成及VSMC的DNA合成均明显增加，而VSMC凋亡数量明显减少；AT2R腺病*转染的大鼠颈动脉球囊损伤后新生内膜面积和内膜/中膜比显着降低,ERK1/2和碱性转录因子结合蛋白2（BTEB2）显着下调，说明在血管损伤后的新内膜形成过程中AT2R通过拮抗AT1a作用抑制VSMC增生、促进凋亡，AT2R在抑制内膜增生和再狭窄的过程中可发挥有益作用。
3.4ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴的干预与内膜增生
ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴是ACE-AngⅡ-AT1R轴反向调节系统,抑制AngⅡ的功能。ACE2过表达体外可以抑制AngⅡ诱导VSMCs增殖和氧化应激，进而抑制动脉内膜增生，可能与抑制JAK2，STAT3和ERK1/2的磷酸化及细胞因子信号转导抑制物-3(SOCS3)的表达相关；ACE2缺陷（ACE2KO）小鼠相比野生型血管内膜增生更加明显。Ang-（1-7）也可能通过抑制蛋白激酶C（PKC）-zeta、ERK1/2的蛋白表达、抑制TGF-β1/Smads途径的激活抑制VSMC增殖，抑制大鼠颈动脉球囊损伤后的内膜增生。同样地，Mas对动脉内膜也有抑制作用。研究认为ACE2-Ang(1-7)-Mas轴的激活至少部分阻断AT1R并改善血管重塑的过程。
3.5血管紧张素Ⅱ衍生肽与内膜增生
在VSMC中，AngIV通过AT4R激活NF-κB途径并上调炎症相关基因，可能参与血管炎症重塑过程。而AngⅢ、Ang-(3-7)、Ang-(1-9)及Ang-(1-12)与新生内膜的形成无明显相关性。
现有研究显示ACEⅠ在多种物种及动物模型（大鼠、兔、犬等的球囊损伤模型、袖套损伤模型、静脉移植模型等）抑制新生内膜形成。但是在猪、狒狒等大型动物，ACEI抑制内膜增生的作用有争议，甚至是完全无效。大型的临床试验也表明，ACEI对PTCA患者再狭窄的抑制无效。原因可能有1.现有动物模型不能完全模拟临床再狭窄的发生发展2.剂量依赖效应3.ACEⅠ对物种的敏感性4.非ACE依赖AngI-AngⅡ转化酶活性，血管中存在胃促胰酶，可以将AngI中转化AngⅡ，影响ACEI的效果。ARB、ATRAP及AT2R、ACE2-Ang-(1-7)轴对内膜增生也有一定作用，有一定的研究及治疗前景。多种治疗方式之间存在一定的协同作用，所以联合多种方式干预内膜增生可能治疗再狭窄的有益尝试，但确切的作用需要更多的实验数据支持。
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