本文引用格式：封志纯,赵喆,史源.读懂新生儿急性呼吸窘迫综合征的关键词：叠加[J].中华围产医学杂志,,24(4):-.DOI：10./cma.j.cn--
封志纯1 赵喆1 史源2
1医院第七医院新生儿科医院儿科临床医学部，北京 ；2重庆医院新生儿科国家儿童健康与疾病临床医学研究中心
通信作者：史源，Email：shiyuan
hospital.cqmu.edu.cn，
欧美学者于年推出了新生儿急性呼吸窘迫综合征（neonatalacuterespiratorydistresssyndrome,nARDS）的蒙特勒标准，国内学者近十多年来关于nARDS特殊性和重要性的强烈主张获得支持。新生儿特发性呼吸窘迫综合征的主因是原发性肺表面活性物质系统功能不足，病理和临床表现一般都呈现典型呼吸窘迫综合征的单束集合；而nARDS的病因在主因外尚叠加有原发病因，病理和临床表现则是在呼吸窘迫综合征外叠加有原发病的多束集合。可见，“叠加”贯穿nARDS病因学、病理学、诊断学、治疗学的全过程。因此，读懂“叠加”，对准确把握和推动该领域的临床实践具有积极作用。
呼吸窘迫综合征，新生儿；急性病；诊断，鉴别
基金项目：国家自然科学基金（）
年，欧美学者推出急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS）诊断的蒙特勒标准，明确提出不能将新生儿排除在ARDS诊断之外。至此，国内学者近十多年来关于新生儿ARDS（neonatalARDS,nARDS）特殊性和重要性的强烈主张获得支持。随之，新生儿科工作者在此领域的研究任务就是专注于nARDS的认知并以此指导临床实践。
对呼吸窘迫综合征（respiratorydistresssyndrome,RDS）的认识起源于新生儿科。年Avery和Mead发现了具有降低肺泡表面张力作用的肺泡表面活性物质（pulmonarysurfactant,PS），并确认肺发育未成熟所致PS合成分泌不足是新生儿特发性RDS（neonatalidiopathicRDS,nIRDS）或新生儿呼吸窘迫综合征（neonatalrespiratorydistresssyndrome,NRDS）的主因。原发性PS缺乏导致肺泡表面张力增高、肺顺应性降低、肺泡萎陷、弥漫性肺泡渗出，病理特征为肺不张、肺水肿、肺出血和嗜伊红肺透明膜形成，临床特征为对氧疗不敏感的进行性呼吸困难、青紫和呼吸衰竭。
年Ashbaugh等首次报道成人型RDS的临床病例。年ARDS欧美联席会议正式定义了现今意义上的ARDS，即发生于严重感染、休克、窒息、创伤等炎症性疾病过程中以肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞损伤导致PS系统功能不足为病理基础的病症，肺顺应性降低，临床表现为严重呼吸困难和难以纠正的低氧血症，胸部X射线片呈弥漫性渗出改变。
医院报道了nARDS的病理检查资料，19例足月儿均有呼吸衰竭，死后肺组织病理切片可见肺泡内有透明膜形成。同年，一项回顾性分析纳入了例呼吸机治疗的足月儿，11例（4.18%）窒息和胎粪吸入者可诊断为nARDS，从而认为“nARDS是可以发生的，而且能够叠加在一些较经典的新生儿呼吸道疾病之上，从而导致更严重的临床病症”。其中“叠加”一词可谓是对nARDS现象和本质的高度概括，是认知nARDS的关键词。
一、nARDS病因学的叠加
nIRDS是RDS的典型模式，病因为单层次，原发性PS系统功能不足是主因，合成、分泌PS的肺泡Ⅱ型上皮细胞（typeⅡalveolarepithelialcell,ATⅡ）功能不成熟是根本原因，与ATⅡ发育不成熟相关的因素则是诱因。首要诱因是早产，胎儿肺组织分化大致经历5个时期，ATⅡ在第3期即小管期期末（胎龄约22周）出现PS板层小体，第4期即囊泡期期末（胎龄35~36周）出现板层小体排出胞质的现象，故胎龄35周之前的早产儿胎龄越小则肺中PS含量越少，nIRDS发生率越高；其他诱因包括母亲糖尿病或择期剖宫产，可通过不同病理途径抑制新生儿ATⅡ发育。
而nARDS的病因则为多层次，继发性PS系统功能损伤是主因，ATⅡ功能的破坏继发于肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞损伤，起因是原发的全身或局部炎症性疾病，它们是叠加在RDS主因上的原发病因，不只是感染或脓*症，还包括缺氧缺血、创伤、气道吸入、变态反应和肿瘤等。如果把nIRDS视为由PS功能不足为起点的一个恶性周转的闭环，nARDS的原发病因和疾病就是叠加在这个起点上的“点火器”和“导火索”。
NRDS的病因分类在诊断学中有重要意义，具有原发性PS系统功能不足的诱因者可归为nIRDS，而具有导致继发性PS系统功能损伤的原发病因者可归于nARDS。在新生儿科临床实践中，常常可能有诱因和原发病因兼有的情况，因而实际上还存在着混合nIRDS和nARDS病因的RDS，应该可称之为新生儿混合型RDS（neonatalmixedRDS,nMRDS），这又是一重叠加。
过去在许多人的概念中NRDS是nIRDS的替代词，特别是在主张忽略nARDS的年代。如今，既然nIRDS、nARDS甚至nMRDS的名词都得以推荐，建议NRDS今后宜作为发生在新生儿期的3种RDS的统称。由于本节以及本文后续要提及的诸多“叠加”，在临床上应加以区分。
二、nARDS病理学的叠加
nIRDS病理过程自PS系统功能不足始动，继发肺泡表面张力增高、肺顺应性下降、功能残气量减少、死腔增加、肺泡塌陷、肺不张、通气/血流比值降低、严重组织缺氧、代谢性呼吸性酸中*；一方面呼吸做功增加、喘息样效应引起上皮损伤、肺血管通透性增加、肺水肿、血浆蛋白阻滞PS；另一方面肺血管损伤、内源性一氧化氮产生减少、肺部血流阻力增大，引起右心压力增高、动脉导管和卵圆孔开放、心脏右向左的分流和新生儿持续性肺动脉高压，从而导致肺血流量减少、灌注量不足，进一步增加血管的通透性；血浆内容物外渗，肺透明膜形成、缺氧酸中*更加严重，ATⅡ合成分泌PS更不足；病变进入下一轮单束闭路循环。
nARDS在RDS病理过程启动之前，各种原发病因触发肺炎症连锁反应，生成大量前炎症介质（白细胞介素-1、白细胞介素-8和肿瘤坏死因子-α）及脂质代谢产物（如白三烯B4），各种炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和血小板等积聚或激活，产生多种细胞因子并激活氧自由基、补体系统、蛋白溶解酶和血小板活化因子等，形成炎症介质瀑布，直接或间接造成肺毛细血管内皮和肺泡上皮细胞损伤、肺泡毛细血管通透性改变，出现渗出性肺水肿，导致肺换气功能障碍。同时，炎症病变可造成ATⅡ损伤，使PS合成分泌紊乱而总量和组分改变、合成代谢中断，而作为PS储存库的板层小体被耗竭，同时肺泡内大量炎性渗出物加速了PS从活性状态向失活状态的转化，PS系统功能受损，病变进入RDS环节。不同类型的ARDS动物模型在病变早期就有这种异常发生，其进展与呼吸窘迫的进展相平行。RDS叠加于原发病或称原发病叠加了RDS，肺水肿、肺不张进一步加重，肺顺应性又更加降低，肺功能更趋恶化，多束循环交互，呼吸功能衰竭往往进展为多脏器功能衰竭。
需要注意的是，nIRDS病理的单束闭路循环不只是周而复始的再现循环，而是可能不断加重的恶性循环，nIRDS导致的缺氧、酸中*、肺不张、肺血管渗出的后果，同样是肺部炎症反应的动因；如果病理过程不能被及时有效阻断，必定会导致nARDS样病理损伤发生，nARDS叠加于nIRDS，也属于一种特殊机制的nMRDS。
三、nARDS诊断学的叠加
RDS属于病理生理诊断。nARDS的诊断标准主要是nIRDS诊断标准的叠加。
来自于蒙特勒标准的nARDS诊断标准中多处体现了叠加。一是引起nARDS的原发病叠加于RDS，在原发病开始或恶化后渐出现呼吸困难和青紫进行性加重，双肺呼吸音减低并可闻及细湿音。二是胎龄的叠加，既往认为早产儿发病为nIRDS、足月儿发病多为nARDS；现已明确，早产儿如叠加产前或产时原发病因可能在生后72h甚至是12h之内发生nARDS，而具有PS系统功能不足诱因的足月儿也可能发生nIRDS，而且早产儿或足月儿nIRDS还可能叠加原发病，或nIRDS自身进展为nMRDS；所以早产儿、足月儿都可以有nIRDS、nARDS、nMRDS。三是原发病和RDS胸部X射线表现的叠加，nARDS的胸部X射线片典型表现分为4级。Ⅰ级：双肺纹理增多、增粗、模糊，可见弥漫小片状浸润影伴代偿性肺气肿，nMRDS或叠加于nIRDS的nARDS病程中可先有均匀分布的细小颗粒影和网状阴影征；Ⅱ级：双肺野大片状、不对称边缘模糊浸润影，以肺门部最为浓密；Ⅲ级：双肺透亮度普遍降低，呈磨玻璃样，伴粗大支气管充气征；Ⅳ级：双肺野普遍密度增高，心影不清，呈白肺，为最重表现。四是在RDS的呼吸衰竭血气分析诊断标准基础上叠加严重程度诊断，轻、中、重度nARDS的诊断标准分别为氧疗或无创通气情况下动脉血氧分压/吸入氧浓度为~、~和＜mmHg（1mmHg=0.kPa），或有创通气时氧合指数4.0~7.9、8.0~15.9和≥16。
而且，在蒙特勒标准中存在的鉴别诊断歧义之处也可以用动态叠加的思路来化解。一方面，可用先天性心脏病或缺氧缺血性心肌损伤解释的静水压力性肺水肿应否排除在nARDS之外？已知的新生儿循环功能障碍与呼吸衰竭的相互作用机制说明，新生儿循环功能障碍引起的肺水肿、渗出、透明膜形成、肺泡萎陷实际上就是RDS的病理变化；且缺氧缺血性损害在新生儿往往为全身性，肺损伤发生往往早于并重于心肌损伤；动态地看，纵使原发病早期致静水压力性肺水肿，经过一定阶段其必定叠加RDS使病变恶化为nARDS。另一方面，持续性肺动脉高压、肺出血等与nARDS关系如何？此类新生儿常见呼吸重症既是导致nARDS的病理因素，又是RDS病理过程的组成部分，与nARDS之间多向叠加；可列为nARDS的并发症诊断，并不影响nARDS的诊断。
四、nARDS治疗学的叠加
20世纪90年代初，PS作为特效治疗药物在临床应用，极大改善了nIRDS的预后，PS替代治疗被公认为新生儿医学进展的里程碑。nIRDS患儿在PS给药后约半小时即可见呼吸困难缓解、血气分析指标好转、机械通气参数需要下调，3~4h复查胸部X射线片可见明显改善；辅以恰当的全身支持治疗，我国nIRDS病死率在10年前就由原来的70%下降到10%以下；近十年来，随着呼吸支持条件和策略的改善，PS微创给药方法和无创通气优先在临床得以推广，在Ⅲ级C等新生儿重症监护病房中超早产儿nIRDS的病死率已降到5%以下。
与nIRDS相比，PS替代治疗nARDS的效果有明显差别。欧洲多中心协作组报道了例B族链球菌感染的nARDS患儿（研究组）与例nIRDS患儿（对照组）的病例对照研究，结果显示，研究组对PS治疗的起效较慢，常需要重复使用PS；研究组与对照组气胸发生率分别为16%与13%，脑出血发生率分别为43%与35%，病死率分别为30%与19%。多项研究结果显示，在nARDS中有更高比例的患儿需要使用高频振荡通气、吸入型一氧化氮甚至体外膜肺氧合等高级呼吸支持治疗。显然，nARDS多束集合叠加的病理过程存在多重矛盾，就PS系统而论，nIRDS以PS量缺乏为主要矛盾，nARDS则以PS量质皆伤为主要矛盾；就RDS而论，nIRDS病理以PS系统功能不足为主要矛盾，由PS替代治疗即迎刃而解，但nARDS则叠加了原发肺损伤甚至多脏器损伤等主要矛盾，PS系统功能不足相关的RDS则退到次要矛盾的地位。因此，nARDS叠加了原发病及其导致的肺损伤，病理机制更复杂，病情更重，并发症更多，治疗更具挑战。
目前占主流的意见是nARDS需要具体分析，对因施治。一般可根据病因将nARDS分为肺内和肺外两型。肺内因素如肺炎、吸入等原发病所致nARDS，救治要积极查找病原或吸入证据，尽早做针对性抗炎治疗和呼吸道清理，施以呼吸支持和PS替代治疗可能见效。肺外因素如缺氧缺血、脓*症、创伤等原发病所致nARDS，全身多脏器功能损伤叠加于RDS之上，即使用PS或者体外膜肺氧合也仅能在一定时段改善低氧血症，而难以改善包括呼吸功能在内的多器官功能不全；此类nARDS需要对因治疗、高级呼吸支持技术和多器官支持手段的综合运用，才有可能真正改善预后。因此，nARDS需强调临床处置的整体性。成人ARDS研究证明，出现肾功能障碍时尽早给予人工肝或持续肾脏替代治疗可以改善预后；给予镇静镇痛可以减轻患者氧耗及继发肺损伤，明显缩短机械通气、重症监护病房住院时间；在满足末梢脏器灌注的前提下，保守的液体管理，避免液体正平衡可以明显缩短机械通气时间和重症监护病房住院时间。
综上所述，nIRDS和nARDS都是指以PS系统功能不足为主因，以肺顺应性降低、肺不张、弥漫性肺泡渗出的病理改变和呼吸衰竭的症状体征为基本特征的临床综合征。区别是nIRDS的主因为原发性PS系统功能不足，病理和临床表现一般都呈现典型RDS的单束集合；而nARDS的病因在主因上叠加原发病因，病理和临床表现则是在RDS外叠加有原发病的多束集合。nARDS与nIRDS之间的共性即普遍性为RDS，个性即特殊性为ARDS的叠加，“叠加”贯穿nARDS病因学、病理学、诊断学、治疗学的全过程。全面、深刻地认知和领会nARDS的实质，准确、有力地把握和推动该领域的临床实践，对nARDS的诊治具有积极作用。
参考文献：
[1]DeLucaD,vanKaamAH,TingayDG,etal.TheMontreuxdefinitionofneonatalARDS:biologicalandclinicalbackgroundbehindthedescriptionofanewentity[J].LancetRespirMed,,5(8):-.DOI:10./S-(17)-X.
[2]AveryME,MeadJ.Surfacepropertiesinrelationtoatelectasisandhyalinemembranedisease[J].AMAJDisChild,,97:-.
[3]AshbaughDG,BigelowDB,PettyTL,etal.Acuterespiratorydistressinadults[J].Lancet,,2():-.DOI:10./s-(67)-7.
[4]BernardGR,ArtigasA,BrighamKL,etal.TheAmerican-EuropeanConsensusConferenceonARDS.Definitions,mechanisms,relevantout