本文报告血管型Ehlers-Danlos综合征（EDS）2例患者的病史，并总结其中1例的5代家系发病情况，以增进对本病的认识。分析EDS患者的临床资料以及家系成员的的特点，就其发病机制及血管型EDS的临床表现、诊断、外科治疗等方面复习文献，并做一总结。Ehlers-Danlos综合征；诊断；治疗;家系Ehlers-Danlos综合征(EDS)是一种少见的遗传性疾病，以结缔组织胶原纤维发育异常为临床病理基础，其共同的临床表现是以皮肤牵张和弹力过度、皮肤与血管脆性增加、关节活动过度为特征的病理变化，多为常染色体显性遗传，也有常染色体隐性遗传，男性多见。年国际上将其分为9种类型，各型的遗传方式不完全相同，预后也不一样。其中Ⅳ型即血管型，罕见，但并发症严重，病死率高。我科近期内收治Ⅳ型EDS2例，其中1例呈现明显的家族性，现报道并结合文献分析如下。1病例报告病例1男性，38岁，因无明显诱因突发腹部疼痛，腹腔出血1天急诊入院。患者入院后急诊行CT动脉血管造影（CTA）显示腹腔干动脉瘤、肠系膜上动脉瘤、双侧肾动脉动脉瘤、双侧髂动脉瘤（图1），经非手术治疗无效后，于年9月22日急诊行剖腹探查，术中见盆腔mL不凝固血液，右髂总动脉瘤样扩张，有5mm血管破口并有活动性出血，髂内动脉瘤样扩张。髂动脉血管壁变薄，质地脆，无法行血管修补，遂行右髂内动脉结扎，右髂总动脉瘤切除，人工血管置换术。术中见髂动脉壁薄如蝉翼，血管缝线针孔轻提即破，开放后针孔放射性溅血。在吻合口外另加一层人工血管覆盖加固勉强止血。术后患者生命征在短暂平稳后继续恶化，血压下降，腹部膨隆，考虑有腹腔其他血管继续破裂出血现象，因考虑手术反会加重出血，没有再次开腹止血，患者于术后12小时死亡，术后病检显示血管壁符合EDS。病例2,男性、40岁，无诱因左臀部肿胀疼痛1d入院。入院时心率次/min，血压正常，左臀部严重肿胀，张力高、皮温高，触痛明显，患者有明显家族病史，临床诊断EDS-Ⅳ型并破裂出血。入院后急诊行CTA显示左右髂总动脉及其属支多发动脉瘤形成（图2）。患者经绝对卧床输液等非手术治疗后生命征平稳。发病后5d在局麻下行数字减影血管造影（DSA）检查，从右股动脉入路，先行动脉活检。造影发现左髂内动脉及分支多发动脉瘤，其中一支上动脉瘤有活动性出血（图3）。右髂总动脉瘤样扩张，右髂内动脉多发动脉瘤。行左髂内动脉瘤弹簧圈栓塞术，活动性出血消失。行右髂总动脉带膜支架植入、髂内动脉封闭术，造影显示髂内动脉不显影，髂总动脉支架放置良好。关闭股动脉时发现动脉壁薄而脆，缝合易引起管壁撕扯，硅胶阻断带提起处亦被提断，经血管缝合并加压包扎后止血。术后患者左臀部肿胀处张力逐渐减弱。病检显示血管壁弹力纤维减少，肌层分离，符合EDS表现。术后2周复查CTA显示肝动脉又出现肝动脉瘤（图4）。出院后1个月内患者两次因再次出现髂内动脉瘤出血入院，并急诊行动脉瘤弹簧圈栓塞术，现仍住院非手术治疗。病例2家族史：患者家族中五代共有13例患有EDS，3例疑似EDS，其中7例因血管破裂出血死亡（图5）。该家族有EDS者均具特殊的脸型（额头宽，鼻梁窄、无耳垂），皮肤菲薄，皮肤弹性差，皮下静脉明显等特征，家族内常可根据面貌和体表特征确定是否患病。2讨论Ehlers-Danlos综合征(EDS)是一种少见的遗传性疾病，又名弹力过度性皮肤、皮肤毛细管破裂。EDS由丹麦皮肤科医生Ehlers和法国内科医生Henri-AlexanceDanlos于年首先报道，年Johnson首先提出了此病具有家族特性。年Jansen认为此病系由于遗传因素导致结缔组织中胶原蛋白异常所致。年Pinnel首先发现并报道其分子生物学的证据。该病患病率低，发病率约为1/,但真实发病率应高于此数据，因为许多症状轻微的患者并未就医或被医生忽视。年VillefrancheNosology按照临床症状将EDS分为6种类型，尔后根据其生化和基因突变的不同又增加3种类型，因其发病率低加上ＥＤS表型差异和临床特征多样性而使分类困难。ＥＤＳ诊断的作出依靠临床表现、家系分析和某些特殊生化检查和基因分析（见表１）。即使有多种分类，但仍有很多病例无法用任何一种类型来加以描述，故有重新标准化分类的必要。除了Ⅳ型EDS外，以结缔组织病变为主的各类型EDS的预期寿命与正常人群相似。但Ⅳ型，即血管型EDS，可导致血管瘤破裂出血，肠道破裂，妊娠子宫破裂等致死性并发症，虽然有报道血管型EDS仅占全部EDS的4％，但这些并发症来势凶险，且25％发生在20岁以前，80％发生在40岁前，平均年龄48岁。本文仅结合2例患者和一个家系对血管型EDS文献进行回顾并进行分析。2.1致病基因及发病机制多数文献认为COL3A1基因及其编码的胶原蛋白Ⅲ与血管型EDS有密切关系。Ｐｅｐｉｎ等[8]对２２０例Ⅳ型ＥＤＳ先证者进行突变检测，结果在１３５例中检测到ＣＯＬ３Ａ１基因突变。该基因定位于染色体２ｑ２４．３－ｑ３１区域，编码Ⅲ型胶原的a１前胶原蛋白。Ⅲ型胶原是由３条a前胶原蛋白构成的异源三聚体，其中心部分构成三聚体螺旋结构。Ⅲ型胶原是构成动脉管壁和胎盘的重要成分，其含量减少或胶原结构异常都可引起Ⅳ型ＥＤＳ。该基因变化多种多样，在胶原蛋白Ⅲ合成分泌的各个环节发生异常都会导致血管型EDS：由于基因点突变致剪接错误[9]引起基因的多个外显子缺失，导致胶原蛋白合成减少或蛋白不稳定。在蛋白水平上部分患者mRNA数量正常,故合成和分泌蛋白量接近正常，但前胶原单体结构异常对蛋白水解酶的水解作用特别敏感。在细胞水平上，有些胶原蛋白合成量基本正常，但分泌量只有正常人的10％~15％，未被分泌的胶原蛋白滞留在粗面内质网中被缓慢地降解。Burrow发现血管型EDS为羟基化酶缺陷所致，影响了胶原链内和链间键的形成。血管型EDS系常染色体显性遗传。本文一组家系病例中男女均存在，比例相似，发病患者占总家系总人数的约1/2左右，符合常染色体显性遗传的基本特征。该家系是国内报道家系最完整，患病人数最多的家系。Ⅲ型胶原蛋白主要分布在血管壁、胃肠道、子宫等组织中，该蛋白的减少或异质导致血管型患者血管壁、胃肠壁、子宫壁出现病理变化从而引起临床症状。皮肤和韧带组织内胶原带白中Ⅲ型仅占15％，因此笔者认为这是血管型EDS患者皮肤和关节典型性病变并不像其他类型那样明显的原因。2.1血管型EDS的临床表现2.2.1面部和皮肤表现特殊的面部特点：窄鼻梁、突眼、眼睑毛细血管扩张、高颧骨、薄嘴唇和无耳垂。皮肤表现：早期表现为皮肤变薄，皮肤光滑柔软，皮下静脉清晰可见。皮肤受伤后不容易愈合，愈合后瘢痕增大，留下烟纸样皱褶瘢痕。皮肤弹性过度，松手后皱褶皮肤可迅速恢复正常。血管型EDS皮肤表现不如其他类型EDS典型和明显，这是因为皮肤中Ⅲ胶原蛋白含量较少之故。血管型EDS最多见的是皮下容易出现瘀斑，还可出现较大的血肿。这种出血是因为血管脆性增加所致，但同时监测患者凝血功能是正常的。面部特征和皮肤表现在血管型EDS的临床表现中虽然不是最主要的，但往往是最先表现。患者和医生常根据这些表现确定诊断。例如本文例2EDS家族中人在青年时期即已预知是否患了EDS，其依据便是典型的面部特点和皮肤表现，而且诊断正确率非常高。这些特点对于提醒医生选择正确的治疗方案非常重要。2.2.2血管异常：Ⅲ胶原蛋白主要存在于血管壁和胃肠壁，因此Ⅲ型胶原蛋白质和量的异常都会使血管壁和胃肠道壁薄而脆，引起破裂危及生命。这种致死性的并发症在少儿期很少发生，但在20岁后逐步提高，40岁以前高达80％。最近一项调查表明平均寿命是48岁。需要提醒的是年轻人猝死和脑出血病人应疑及此病。血管型患者较其他类型患者的并发症发生率更高，后果更严重。血管瘤发生和破裂的部位主要在腹部血管，占50％。其他平均分布在颈部和四肢。而腹部血管各个部位都可以发生，但主要发生在中等直径的血管上。血管破裂的部位如果在一个游离的空间，出血不容易停止。由于血管质脆，手术修补困难，首先应选择介入治疗。手术中和手术后死亡的患者往往是医生在术前未意识到此病的可能性。本组第1列即为术中发现血管壁脆弱，修补困难才考虑本病，术后死亡。若出血发生在密闭空间，例如本文例2发生在的大腿肌肉内，压力增加可止血，原则上严禁手术治疗。介入治疗也需谨慎。2.2.3胃肠道破裂：胃肠壁中胶原蛋白缺少也容易导致胃肠道自发行破裂，破裂最常发生在结肠，尤其是乙状结肠。小肠和胃的破裂极少，肝破裂也有报道。多发和再发破裂也见报道。由于修补困难，发生破裂必须行肠切除术，并加结肠造瘘术。胃肠道破裂的致死率约为2％。2.2.4妊娠并发症：妊娠并发症包括胎膜早破、子宫破裂、软产道裂伤(膀胱尿道破裂、产后子宫出血等。子宫破裂是较少见的并发症。发生率约为5％~12％。上述并发症一般发生于妊娠末2周内和分娩过程中。本文家族患者内有1例即为妊娠行剖腹产手术，术中出血不止死亡。其他患者还具有关节过度弯曲、头痛、脑血管畸形等骨、神经系统并发症。2.2病检：ＥＤＳ病理表现为真皮胶原缺乏、排列紊乱，有的呈螺纹状，基质染色淡；在纤维囊内，脂肪和黏液质构成假性肿瘤．可呈钙化状。有些病例中，血小扳显示超微结构的缺陷．因而导致黏附、聚集功能降低等改变。2.3诊断：典型的EDS的诊断依赖于临床变现和家族史另有文献认为有以下6项中的2项者应该考虑本病：（1）皮肤过度伸展；（2）关节过度伸展；（3）血管脆弱，易出血；（4）皮肤有萎缩性瘢痕或假性肿瘤；（5）皮下囊肿钙化；（6）家族中有典型病例。典型的血管型EDS诊断较容易：如果患者有典型的面部特征（早老症），相应的家族史，有血管、消化道和子宫的并发症，应能确立诊断。实际上国立基金会对２１０位世界各国的ＥＤＳ患者发出的嗣查问卷表明．６５％患者清楚自己的病情和类型，而Ｉ型~Ｖ型占全部的９５％。2.4鉴别诊断马凡综合征：有家族史。病变主要累及中胚叶的骨骼、心脏、肌肉、韧带和结缔组织。骨骼畸形最常见，全身管状骨细长、手指和脚趾细长呈蜘蛛脚样。心脏可有二尖瓣关闭不全或脱垂、主动脉瓣关闭不全。眼可有晶体半脱位、视网膜剥离等，眼部病变存在于60％患者当中。Cutislaxa综合征：也表现为皮肤过度伸展，但外力消失后皮肤不能很快恢复原来位置，无皮肤变薄，皮肤脆性增加等症状，也无伤口难以愈合的情况。2.5检查和治疗：由于血管脆性增加，检查过程中应以无创性影像方法为首要选择，因为术中穿刺点或血管壁撕裂均可造成严重并发症；血管造影可视为禁忌；手术所致危险性更高。所以ＥＤＳ检查或治疗均应慎重考虑，避免难以控制的血管撕裂和大出血，防止再形成严重的并发症。此外，在进行ＣＴ或ＭRI血管造影注射对比剂时，流速应适当减低。ＥＤＳ当前尚无根治办法，主要为对症治疗。近年来，腔内修复技术蓬勃发展，相对于常规手术，腔内修复术具有创伤小、疗效确切、患者恢复快等优点，这些优点使许多不能耐受常规手术的患者的治疗成为可能，腔内修复术具有广阔的应用前景。但因开展时间短，远期疗效尚有待验证。
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